Introducción:
La enfermedad por IgG4 es una entidad fibroinflamatoria, que puede comprometer casi cualquier órgano, cada vez más frecuentemente reconocida, de probable etiología inmunoalérgica y que abarca una serie de desórdenes que comparten hallazgos patológicos, serológicos y clínicos (1, 2). La enfermedad se caracteriza por la presencia en el órgano afectado de fibrosis estoriforme o “en rueda de carro”, flebitis obliterativa y un denso infiltrado linfoplasmocitario con una proporción aumentada de células positivas para IgG4 por inmunohistoquímica. El promedio de esta proporción es una relación de células IgG4 +/ IgG + mayor al 40%, pero el criterio es variable según el órgano afectado (3). Adicionalmente, concentraciones séricas elevadas de IgG4 se encuentran en 60 a 70 por ciento de los pacientes.
Si bien la enfermedad debe su nombre a esta relación con la IgG4, al día de hoy se desconoce el rol patogénico de dicha inmunoglobulina, es decir, si se comporta como un autoanticuerpo capaz de originar destrucción tisular o bien es un epifenómeno debido a la sobreexpresión de una respuesta a un estímulo primario hasta el momento desconocido (4). Una buena respuesta inicial al tratamiento corticoideo es asimismo característica, especialmente en etapas tempranas y previo al desarrollo de fibrosis (5)
La enfermedad relacionada con IgG4 (ER-IgG4) es una enfermedad multisistémica considerada poco frecuente (6), motivo por el cual sólo puede ser estudiada a través de estudios multicéntricos. La edad de presentación generalmente es entre la quinta y séptima década de la vida, pudiendo variar según el órgano afectado. Los compromisos orgánicos más frecuentes abarcan páncreas, retroperitoneo y glándulas salivales (7). Sin embargo, estudios recientes han demostrado que los órganos comprometidos con mayor frecuencia por la enfermedad varían en base a cuestiones geo-epidemiológicas, y probablemente genéticas, hasta el momento poco estudiadas (8). La relevancia de esta observación radica en que la mayor parte de la literatura de que se dispone en la actualidad está originada en Japón y otros países asiáticos, motivo por el cual se desconoce la pertinencia de dichos datos en la población occidental.
En la mayoría de las series, que incluyen pacientes predominantemente de origen oriental, se ha observado que la forma más frecuente de compromiso hepático se produciría en la vía biliar, estando la mayoría de las veces asociado a la presencia de pancreatitis autoinmune. La expresión de dicho compromiso, en etapas avanzadas es difícilmente distinguible de la colangitis esclerosante primaria. Aún así, la información sobre esta forma de colangitis esclerosante relacionada a enfermedad por IgG4 (CE-IgG4) es escasa, no habiendo al momento actual ninguna publicación que clarifique las características, incidencia, forma de presentación, distribución de compromiso del árbol biliar y respuesta al tratamiento en la población occidental, y menos aún en Latinoamérica o nuestro país.
Se sospecha que en nuestro medio serían varios los factores contribuyentes al sub-diagnóstico o al diagnóstico tardío (4, 9-12), lo cual tendría serias implicancias pronósticas, ya que a diferencia de la CEP, esta entidad presenta una respuesta óptima, al igual que en otros órganos comprometidos por enfermedad por igG4, a esteroides con resolución de la ictericia, mejoría de los parámetros bioquímicos de colestasis y reversión de estenosis documentadas por colangiografía, aún cuando el 53 % de los pacientes tratados por 2 o 3 años recaen después de la suspensión de la terapia y deben ser considerados para tratamiento de mantenimiento con azatioprina (6).
Entre los factores que colaborarían a la dificultad diagnóstica el hecho que los niveles plasmáticos de IgG4 pueden permanecer normales en más del 40 % de los casos y el hecho que los criterios histológicos requieren de la realización de procedimientos invasivos sobre la vía biliar, siendo estos procedimientos pocas veces accesibles o no aportan una muestra suficiente para su análisis, serían determinantes. Al punto que los criterios diagnósticos que se aplican en la actualidad, los criterios HISORt, extrapolados de la experiencia con pancreatitis autoinmune y que abarcan histología de la vía biliar, imágenes, serología, otros órganos comprometidos y respuesta a terapia con esteroides (9) tienen una utilidad limitada.
De igual manera, no poseemos datos que permitan establecer cual es el sitio más frecuente de compromiso biliar en nuestro medio y con qué frecuencia los pacientes desarrollan las distintas patentes de compromiso de la via biliar que han sido descriptos en vinculación a CE-IgG4 relacionada, y que abarcan de acuerdo con la localización y extensión de la estenosis de la vía biliar 4 tipos (9):
- Estenosis baja del conducto biliar común (CBC)
- Estenosis intrahepática con dilatación pre estenótica y estenosis baja del CBC
- Estenosis hiliar y estenosis baja del CBC
- Estenosis hiliar
Asimismo, no se puede soslayar el hecho que la falta de conocimiento y de concientización medica en torno a la existencia de esta enfermedad jugarían un rol fundamental adicional.
Planteamiento del problema
Esta entidad cumple con las características específicas de las enfermedades poco frecuentes y concuerda con lo previsto por los organismos internacionales y la Estrategia en Enfermedades Raras: baja prevalencia, dispersión de la información, desconocimiento de la etiopatogenia, ausencia o escasez de opciones terapéuticas para lo cual, consideramos la necesidad de realizar un estudio colaborativo para estimar la prevalencia en nuestro medio, la morbi-mortalidad y la carga de enfermedad (13).
Objetivo Primario del Estudio:
Estimar la prevalencia del compromiso biliar asociado a IgG4 en el territorio de la República Argentina con la colaboración de los centros del país con especialistas en Hepatología contactados a través de la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AAEEH).
Objetivos Específicos:
- Conocer la incidencia y la prevalencia de la CE-IgG4 en Argentina y su distribución en función de las principales variables clínico-epidemiológicas.
- Proporcionar información básica relevante de la CE-IgG4 para el desarrollo de estudios epidemiológicos, favoreciendo el análisis de los factores asociados a la misma, el estudio de sus determinantes, evolución, prevención y tratamiento; aportando indicadores que permitan la comparación de la situación en nuestro país respecto de otros territorios.
Objetivos secundarios:
- Avanzar en el conocimiento de esta enfermedad, su prevalencia e historia natural y tener la capacidad de realizar estudios multicéntricos aleatorizados o de cohortes.
- Creación de un Consorcio Argentino-Latinoamericano para promover el desarrollo de proyectos de investigación en enfermedad hepática por igG4 comunes con la European Association for the Study of the Liver (EASL), American Association for the Study of the Liver (AASLD) y el International Primary Sclerosing Cholangitis Study Group (IPSCSG), facilitando la cooperación internacional en todas las áreas de interés para esta enfermedad, incluyendo la ampliación de países participantes del presente registro.
- Difusión entre los centros participantes de protocolos clínicos que colaboren en la definición de criterios homogéneos para el estudio, diagnóstico, tratamiento y seguimiento de pacientes con enfermedad relacionada por IgG4, sin compromiso evidente del hígado y la vía biliar, a fin de rastrear compromiso hepático asintomático.
Justificación y uso de los resultados:
Mejorar el conocimiento científico-técnico sobre esta enfermedad y la calidad de vida de estos pacientes y sus familiares.
Metodología:
Durante un período de 30 días se invitará a los Centros con especialistas asociados a la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AAEEH) a participar.
Luego de la aprobación en cada Centro por los Comités de Ética en Investigación se podrá iniciar la carga de la ficha epidemiológica de datos. La recolección de datos se realizará bajo la conducta ética de acuerdo con la declaración de Helsinki (2013) (14) y las Buenas Prácticas Clínicas (15), luego de la firma de Consentimiento Informado de los pacientes.
Tipo y Diseño General del Estudio:
- Estudio observacional descriptivo de la CE relacionada con IgG4
- Dada la escasa prevalencia de la enfermedad, el Registro de Datos tendrá un carácter prospectivo y/o retrospectivo, pudiéndose incluir pacientes de reciente diagnóstico así como pacientes ya diagnosticados que se encuentren en seguimiento. En todos ellos es importante recoger las características demográficas, clínicas, analíticas, serológicas, histológicas y radiológicas del momento del diagnóstico de la enfermedad así como el momento de inicio del tratamiento y su evolución.
- En los pacientes de reciente diagnóstico, se procederá a la toma de una muestra de sangre para la realización de HLA, determinación de plasmablastos/plasmocitos periféricos (16,17) e IgG4/IgG RNA por PCR cuantitativo (4).
Criterios de inclusión:
Se incluirán pacientes mayores de 18 años de ambos sexos que firmen el consentimiento informado y que reúnan al menos 2 criterios HISORt para el diagnóstico de CE-IgG4.
Ello incluye pacientes que hayan sido diagnosticados previamente al inicio del estudio pero de los cuales se puedan obtener todos los datos requeridos, o aquellos pacientes de diagnóstico reciente.
- Evaluacion de Criterios HISORt disponibles.
Criterios HISORt para CE- IgG4 | |
Histología | Colangitis esclerosante linfoplasmocítica (Infiltrado linfoplasmocítico con ≥10 células/ hpf IgG4 positivas en el conducto biliar y a su alrededor con flebitis obliterativa y fibrosis estoriforme asociadas) |
Imagen del conducto biliar | Una o más estenosis comprometiendo los conductos intrahepáticos, extrahepático proximal o intrapancreático. |
Serología | Aumento de los niveles de IgG 4 |
Compromiso de otros órganos | Páncreas, fibrosis retroperitoneal, lesión renal, Glándulas salivales, glándulas lagrimales. |
Respuesta a la terapia con corticoides | Normalización de las enzimas so resolución de las estenosis (radiológicamente) |
Criterios de exclusión:
-Hepatopatía crónica por virus B y C.
-Hepatopatía alcohólica
-Esteatohepatitis no Alcohólica
-Enfermedades por depósito de metales en el hígado
-Lesión quirúrgica de la vía biliar
-Cualquier otra causa reconocida de enfermedad hepática crónica
Variables a estudiar:
- Edad al diagnóstico
- Sexo
- Etnia
- Forma de presentación: alteración del hepatograma, Ictericia obstructiva sin
dolor, fiebre.
- Compromiso de otros órganos por ER-IgG4. Nombre y número de órganos
afectados. Tratamientos recibidos.
- Otros eventos autoinmunes asociados
- Infección por Helicobacter Pylori: Si / No
- Historia conocida de alergia: Si / No
- Laboratorio inicial: Bilirrubina total, Bilirrubina directa, fosfatasa alcalina,
aminotransferasas.
- Hemograma / Presencia de eosinofilia
- Serología IgG Total/ IgG subtipo 4: > 135 mg/dl.
En los centros en que no esté disponible este dosaje pero exista sospecha del diagnóstico,
una muestra será enviada al Hospital Italiano de Buenos Aires para su determinación.
- Determinación de Inmunoglobulina E.
- Relación IgG 4/IgG total: >0.08.
- Indice de IgG4/ IgG1 -IgG4/IgG2 -IgG4/IgG3 -IgG4/IgG4
- Marcadores de autoinmunidad: FAN, ASMA, AMA, ANCAp, gamma globulina.
- Dosaje de Ca 19,9.
- Descripción de hallazgos imagenológicos por ecografía, tomografía y colangiografía.
Clasificación de CE-IgG4. Adaptado de Nakazawa et al. Tipo 1: Estenosis baja del conducto Biliar Común (CBC). Tipo 2: Estenosis intrahepática con dilatación pre estenótica y estenosis baja del CBC. Tipo 3: Estenosis hiliar y baja del CBC. Tipo 4: Estenosis hiliar.
- Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica y toma de biopsia
intraductal, ampular y estenosis dominante. (Si disponible)
- Biopsia o pieza de hepatectomía quirúrgica (Si disponible)
- Hallazgos histológicos (según criterios HISORt)
- Tratamiento instaurado
- Evaluación de la respuesta al tratamiento. ( según criterios HISORt)
- Tratamiento de segunda línea (Si aplica)
- Grado de convencimiento del diagnóstico por parte del equipo tratante:
Muy probable / Probable / Posible / Dudoso.
Análisis Estadístico:
Se analizarán las medidas de tendencia central ( mediana y moda ) en todas las variables y las medidas de dispersión para las variables cuantitativas varianza y desviación estándar. Se estimará la tasa de respuesta al tratamiento.
Se solicita asesoramiento para el análisis estadístico del estadista de la AAEEH.
Procedimientos para la recolección de información, instrumentos a utilizar y métodos para el control de calidad de los datos:
- Cada centro participante cargará los datos en la ficha epidemiológica (Anexo 1).
- Luego se volcarán en un Registro Informático Centralizado, con base en la página web de la AAEEH hasta fines de octubre de 2019.
- Los datos se analizarán con Epi data 4.2.
- Se desarrollará un informe preliminar y se presentará en el Congreso de EASL 2020.
- Los especialistas participantes deberán contar con espacio físico y temporal para la atención de los pacientes.
- Previamente deberán tomar el consentimiento para el uso de los datos (Anexo 2).
Nota de Autores para la Publicación: Cuando se avance a la publicación en una revista indexada de los resultados del estudio, el manuscrito final será enviado para su valoración por parte de todos aquellos profesionales/Centros que hayan participado.
Los principales reclutadores, incluyendo más de 5 pacientes registrados con datos completos, serán incluidos como autores principales en un ordenamiento acorde al número de pacientes incluidos. El resto de los profesionales participantes serán incluidos dentro del Grupo Argentino de Estudio de la Colangitis Esclerosante por IgG4, con su nombre e Institución a la que pertenecen.
Consideraciones Éticas
Confidencialidad y protección de los datos
Toda la información obtenida durante la realización del estudio referida al paciente será considerada confidencial.
Se mantendrá la confidencialidad de todos los pacientes.
Los monitores e inspectores requerirán acceso a las notas médicas del paciente para verificar los documentos fuente, pero la confidencialidad será mantenida en todo momento.
Se obtendrá un acuerdo por escrito que se encuentra en el formulario de consentimiento informado.
La hoja de información escrita explicará que los datos del estudio serán almacenados en una base de datos computarizada, manteniendo la confidencialidad según la legislación nacional de protección de datos.
Los datos de los pacientes almacenados en una computadora también serán protegidos de terceras partes no autorizadas.
El investigador mantendrá una lista de los nombres de los pacientes y la información de identificación.
Los pacientes serán identificados con un código compuesto por: número de centro/ número de comunicación del caso al estudio/ iniciales del paciente. Por ejemplo: centro 01 caso 01 paciente José Pérez: código 0101JC.
Cronograma:
- A partir de la aprobación por el CEI de cada hospital se distribuirá la ficha epidemiológica a los centros participantes para la carga de los datos de los pacientes y se les habilitará su ingreso al Registro ( Sistema de datos Informático Centralizado para la carga de datos)
- Durante el mes de octubre de 2019 comenzará a cargarse a la Base del Registro.
- Durante el mes de noviembre de 2019 se realizará el primer análisis de los datos registrados.
- Presentación de los resultados preliminares en el Congreso de EASL 2019.
- A partir de diciembre de 2019, y según el número de pacientes registrados, se continuará la recolección de datos hasta tener una muestra de por lo menos 100 pacientes, o se pasará a la etapa de validación de criterios diagnósticos, para lo cual se incorporará el registro de al menos 100 “mimickers” o simuladores de CE relacionada a IgG4.
Nota aclaratoria:
El estudio ya cuenta con el apoyo del International PSC Study Group (IPSCSG), habiendo sido presentado ante las autoridades del mismo durante el Congreso de EASL en Paris 2018 y se ha discutido con las autoridades del UK Registry of IgG4 Related Diseases, que cuenta en la actualidad con un grant de la EASL para su ejecución, habiendo comenzado a registrar pacientes en 2016.
Se procederá a una nueva reunión con ambos grupos durante el Congreso de la AASLD en noviembre de 2019 a fin de homologar algunas determinaciones que permitan en un futuro incorporar a la Argentina a los estudios multicéntricos llevados adelante por centros europeos (ej. determinaciones de HLA, plasmablastos/plasmocitos periféricos e IgG4/IgG RNA por PCR cuantitativo en suero preservado).
Se espera poder estimular a la mayor cantidad de países latinoamericanos a través de la Asociación Latinoamericana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (ALEH) para adoptar nuestra base de datos, a fin de correlacionar nuestros datos a futuro con el resto de la región.
Referencias Bibliográficas:
1-Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease. N Engl J Med 2012; 366:539.
2-Kamisawa T, Zen Y, Pillai S, Stone JH. IgG4-related disease. Lancet 2015; 385:1460.
3-Carruthers MN, Arezou Khoroshahi, Tamara Augustin, Vikram Deshpande, John Stone. Ann The Diagnostic utility of serum IgG 4 concentrations in IgG4- related disease. Rheum Dis 2015; no.74:14-18.
4- Doorenspleet ME, Hubers LM, Culver EL, Maillette de Buy Wenniger LJ, Klarenbeek PL, Chapman RW, Baas F, van de Graaf SF, Verheij J, van Gulik TM, Barnes E, Beuers U, de Vries N. Immunoglobulin G4(+) B-cell receptor clones distinguish immunoglobulin G 4-related disease from primary sclerosing cholangitis and biliary/pancreatic malignancies,Hepatology 2016 Aug;64(2):501-7.
5-Okazaki K, Chiba T. Autoimmune related pancreatitis. Gut 2002; 51:1
6-www.Orphanet./consor4.01/ ORPHA 447764/CIE 10K 83.0.
7-Debashis Haldar, Paul Cockell, Alex G. Richter, Keith J. Roberts, Gideon M. Hirschfield. An overview of the diagnosis and management of inmunoglobulin G4- related disease. CMAJ 2016 no. 20, 188 (13).
8-John Stone, Comunicación personal
9-D. Joshi, G. Webster.Review article: biliary and hepatic involvement in Ig G4-related disease. Aliment Pharmacol Ther. 2014; no. 40: 1251-1261
10-AJ Montano-Loza, E Lalor, Al Mason. Recognizing immunoglobulin G4-related overlap syndromes in patients with pancreatic and hepatobiliary diseases. Can J Gastroenterol 2008; 22(10): 840-846.
11-Neelam G Gidwaney, Swati Pawa, Kiron M Das. Pathogenesis and clinical spectrum of primary sclerosing cholangitis. World J Gastroenterol 2017; 14; no. 23(14): 2459-2469.
12-Taku Tabata, Terumi Kamisawa, Seiichi Hara, Sawako Kuruma, Kazuro Chiba, Go Kuwata, Takashi Fujiwara, Hideto Egashira, Koichi Koizumi, Junko Fujiwara, Takeo Arakawa, Kumiko Momma, Masanao Kurata, Goro Honda, Koji Tsuruta, and Takao Itoi. Differentiating Immunoglobulin G4-Related Sclerosing Cholangitis from Hilar Cholangiocarcinoma. Gut and Liver,2013; 7, no. 2: 234-238.
13-fadepof.org.ar/downloads/Informe_EPOF_ARG_FADEPOF_2018_final.pdf
15-apps.who.int/medicinedocs/documents/s18627es/s18627es.pdf
16-Lin W, Zhang P, Chen H, Chen Y, Yang H, Zheng W, Zhang X, Zhang F, Zhang W, Lipsky PE. Circulating plasmablasts/plasma cells: a potential biomarker for IgG4-related disease. Arthritis Res Ther. 2017 Feb 10;19(1):25
17-Lanzillotta M, Della-Torre E, Stone JH. Roles of Plasmablasts and B Cells in IgG4-Related Disease: Implications for Therapy and Early Treatment Outcomes. Curr Top Microbiol Immunol. 2017;401:85-92.